Như một phần của cuộc tấn công Trân Châu Cảng vào những ngày mở đầu của Chiến tranh Thế giới thứ hai tại Thái Bình Dương, Bộ tham mưu Hải quân Đế quốc Nhật Bản quyết định chiếm đóng đảo Wake, lúc đó do các đơn vị của Thủy quân Lục chiến Mỹ phòng thủ. Kisaragi nằm trong thành phần Đội khu trục 30 của Hải đội Khu trục 6 trực thuộc Hạm đội 4 Hải quân Đế quốc Nhật Bản, và được bố trí từ Truk dưới quyền chỉ huy của Thuyền trưởng, Thiếu tá Hải quân Yoichiro Ogawa.[7]

Sáng sớm ngày 11 tháng 12 năm 1941, trong cuộc đụng độ mà sau này được đặt tên là Trận chiến đảo Wake, lực lượng Mỹ trú đóng trên đảo đã đẩy lui nỗ lực đổ bộ đầu tiên của lực lượng Nhật Bản, vốn được bảo vệ bởi các tàu tuần dương hạng nhẹ Yūbari, Tenryū và Tatsuta cùng Hải đội Khu trục 29 bao gồm các tàu khu trục Yayoi, Mutsuki, Kisaragi, Hayate, Oite và Asanagi; hai tàu khu trục cũ thuộc lớp Momi được cải biến thành các tàu tuần tra Số 32 và Số 33, và hai tàu vận chuyển binh lính chở theo 450 người thuộc Lực lượng Đổ bộ Hải quân Đặc biệt.

Lực lượng Thủy quân Lục chiến phòng thủ đã khai hỏa vào hạm đội đổ bộ bằng sáu khẩu pháo phòng thủ duyên hải 127 mm (5 inch) vốn được lấy từ các thiết giáp hạm cũ bị tháo dỡ, và đã đánh chìm Hayate; tàu tuần dương Yubari cũng bị bắn trúng 11 lần. Kisaragi đang rời khỏi khu vực chiến sự khi nó bị tấn công bởi bốn máy bay tiêm kích F4F Wildcat cất cánh từ Wake trang bị bom 45 kg (100 lb). Một chiếc Wildcat do phi công Henry "Baron" Elrod đã ném các quả bom về phía đuôi chiếc Kisaragi vốn đang chất đầy các quả mìn sâu.[8] Cú đánh trúng khiến con tàu nổ tung và chìm với toàn thể nhân sự trên tàu ở khoảng cách 48 km (30 dặm) về phía Tây Nam đảo Wake.[9] Chiến công đánh chìm Kisargi đã góp phần vào việc truy tặng Huân chương Danh dự cho Elrod.

Kisaragi được rút khỏi danh sách Đăng bạ Hải quân vào ngày 15 tháng 1 năm 1942.[6] Bất chấp thất bại này, lực lượng Nhật Bản vẫn thành công trong việc chiếm đóng Wake trong nỗ lực lần thứ hai vào cuối tháng 12 năm đó.